Regulação de GLP-1 manipulados gera questionamentos quanto ao prazo, impacto regulatório e garantia
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) tem atuado para impedir irregularidades relacionadas aos medicamentos injetáveis de GLP-1. Uma das ações é a instrução normativa para regular a importação de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) agonistas e co-agonistas do receptor GLP-1/GIP destinados à manipulação magistral. A proposta a ser discutida em reunião ordinária pela agência detalha as regras para a qualificação de fornecedores, realização de ensaios de controle de qualidade, estabilidade, armazenamento e transporte, entre outros pontos. A nova norma será apreciada em reunião ordinária da diretoria na próxima quarta-feira (6), após adiamento da reunião nesta semana.
Para as fontes ouvidas pelo Futuro da Saúde, a proposta divulgada apresenta lacunas. Apesar de ser um avanço no cenário brasileiro para regular a entrada e a qualidade dos insumos para a manipulação dos medicamentos, o texto carece de itens para garantir a sua eficácia como produto magistral. De um lado, há um pedido por maior urgência no prazo para entrada em vigor da regra; de outro, há uma crítica devido à ausência de análise de impacto regulatório, dispensada neste processo.
“Ninguém prova que o produto manipulado com essas características da instrução normativa funcionará igual ao produto de referência. Do ponto de vista de segurança também não é possível afirmar que os riscos serão semelhantes”, explica Felipe Borges, diretor de acesso e assuntos corporativos da Eli Lilly do Brasil, fabricante do Mounjaro. A atual instrução normativa em discussão está com um prazo de transição de 120 dias. Segundo Borges, esse prazo não coincide com o caráter de urgência atestado. “Se a agência está interpretando que estão entrando insumos farmacêuticos que colocam a população em risco, esse prazo deveria ser zero”, defende.
Para Gustavo Swenson, advogado sócio da Mattos Filho, a nova norma traz um maior controle e rastreabilidade aos insumos utilizados para manipulação e surge em um momento importante para equilibrar o nível de exigência do que é imposto para a indústria e não era exigido antes para a farmácia de manipulação, que trazia risco ao paciente. Segundo ele, é esperado que a norma gere um ônus maior para o setor magistral. Quanto à segurança e eficácia dos produtos para os pacientes, as exigências são benéficas. “No fim, a Anvisa está cumprindo a sua função, que é resguardar a questão sanitária e de saúde pública”, pontua.
Nesse contexto, também surgem preocupações quanto ao que a norma não cobre. Na visão de Clayton Macedo, diretor da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), a proposta deve atuar diretamente quanto à produção de medicamentos manipulados em massa. Caso contrário, pode abrir um novo espaço no mercado. “Essa exigência vai, obviamente, combater pequenas farmácias, mas vai tornar legal esse macro comércio que está existindo com empresas maiores que vão cumprir essa etapa e terá chancelado, pela Anvisa, esse tipo de produção”, afirma.
A minuta em consulta detalha que, para a importação, deve ser apresentado um Certificado de Boas Práticas de Fabricação do fabricante e Certificado de Boas Práticas de Distribuição e Armazenagem do importador para IFA, ambos emitidos pela Anvisa; e Carta de Adequação do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA) ou Certificado de Adequação a Monografia da Farmacopeia Europeia (CEP). Também ficam estabelecidos os ensaios de controle de qualidade mínimos, a serem realizados em território nacional, além de comprovação de que as atividades de distribuição, armazenagem e transporte dos insumos são adequadas.
As farmácias de manipulação devem estruturar, implementar e manter um Sistema de Farmacovigilância, para registrar, avaliar e notificar as suspeitas de eventos adversos e queixas técnicas relativos aos agonistas e co-agonistas do receptor GLP-1/GIP. A norma se aplica às empresas importadoras, às farmácias de manipulação e aos laboratórios responsáveis por ensaios analíticos de IFAs e preparações magistrais.
A reportagem tentou falar com a Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais (Anfarmag), que preferiu se posicionar apenas após a realização de reunião com a diretoria da Anvisa, prevista para a próxima semana.
Anvisa e o controle de segurança, qualidade e eficácia de GLP-1 manipulado
A minuta divulgada pela Anvisa traz regras para a importação de insumos, com a premissa de garantir a segurança, qualidade e eficácia dos produtos a serem manipulados no território. Porém, para o setor, esses itens não estão garantidos, e o novo ato não prevê tal segurança sanitária. O Certificado em Boas Práticas de Fabricação (CBPF) avalia e certifica a fábrica, de que utiliza equipamentos adequados e tem sistemas de qualidade, entre outros componentes. Já a Carta de Adequação do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA) analisa a documentação do insumo, averiguando se as especificações e os métodos estão de acordo com a regulamentação. “Nenhum dos dois demonstra que esse produto manipulado vai ter o mesmo perfil de eficácia e segurança”, comenta Borges.
Em 2025, a manipulação da semaglutida, comercializada atualmente por medicamentos como Ozempic e Wegovy, foi proibida. Os insumos são obtidos por via biotecnológica. Já a tirzepatida é por via sintética, tendo sua manipulação permitida. O diretor da Eli Lilly explica que, apesar de ser sintética, existe uma complexidade na estrutura da molécula e esta não deveria ser analisada de forma simplista. Ele afirma ainda que a atuação da agência tem se mostrado incoerente. Isso porque, em nota técnica enviada à Eli Lilly, a gerência-geral de Medicamentos (GGMED) da Anvisa reconhece formalmente que peptídeos – a composição da tirzepatida, em cadeias de aminoácidos – têm requisitos específicos mais complexos que de outros medicamentos sintéticos.
No texto, a GGMED descreve que, no caso de peptídeos, é esperado que sejam enviados dados “de caracterização da estrutura primária (sequência de aminoácidos), secundária (como a molécula se organiza no espaço tridimensional), definição de estado de oligômeros e agregados (devido a este fenômeno característico de peptídeos) e atividade biológica (por estudos in vitro ou em animais)”. Segundo a gerência, a formação de agregados também é uma questão importante a ser observada durante os estudos de estabilidade, visto que podem, teoricamente, ter comportamento imunogênico e, com isso, afetar a eficácia ou a segurança do produto.
Borges explica que os agregados são peptídeos que podem juntar e formar dímeros ou até outras formações, influenciando desde a estabilidade até o mecanismo de ação desse medicamento. A partir disso, surge um risco de imunogenicidade, que se refere à capacidade do medicamento induzir uma resposta indesejada no organismo. Hoje, esses demais pontos de caracterização da substância não estão previstos na minuta. Segundo o diretor da Eli Lilly, sem a informação das estruturas, o monitoramento de agregados, a avaliação de impurezas e a atividade biológica, comprovada por estudo in vitro ou em animal, não é possível afirmar que o produto é eficaz e seguro.
Para o diretor da SBEM, com a normatização, a molécula em si estará melhor estudada, porém não a sua bioatividade. Seria necessário, portanto, ter uma avaliação mais ampla do insumo devido à complexidade da molécula. Na visão de Borges, uma das saídas para essa situação é ter os registros de IFAs especificamente avaliados. Outra é avaliar esses produtos com um dossiê formal de registro para a finalidade de manipulação.
Análise de impacto regulatório
Para a advogada sanitarista Claudia Mano, o processo regulatório não está acontecendo da forma como deveria, com a ausência de uma análise de impacto regulatório. “Se você vai fazer uma regulamentação, você tem que entender como ela impacta o mercado e a vida das pessoas. Isso está na lei das agências reguladoras”, afirma. Além disso, ela ressalta que a Anvisa já está discutindo, dentro da agenda regulatória, a revisão programada para as farmácias de manipulação que atuam com estéreis, pelo anexo IV da RDC 67/2007.
O advogado sócio da Mattos Filho avalia que a ausência de análise de impacto regulatório pode trazer insegurança jurídica para a norma. Segundo ele, eventualmente, aquele que se sente prejudicado pode alegar que os requisitos da própria lei que define a atuação das agências reguladoras, que traz a exigência da análise de impacto regulatório, não teria sido observado. A justificativa para a ausência desse rito seria pelo baixo impacto e por se tratar de um mercado específico de um produto.
No setor, outra preocupação é pela produção em alta escala de medicamentos manipulados de GLP-1 e uso dentro de clínicas. Segundo um levantamento feito pela Anvisa, a importação de IFAs para a manipulação das canetas tem sido incompatível com o mercado nacional. No segundo semestre do ano passado, foram importados mais de 100 kg de insumos, o suficiente para a produção de cerca de 20 milhões de doses.
Brechas e escala
A atuação das farmácias de manipulação é regulamentada pela RDC nº 67, de 2007, que dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias. Nela, está descrito que, caso comprovada a inexistência de um produto no mercado e justificada tecnicamente a necessidade da manipulação, a farmácia poderá ser contratada por estabelecimentos hospitalares e congêneres. Nesse caso, o atendimento não individualizado seria autorizado para atender requisições de profissionais habilitados, de preparações utilizadas na atividade clínica para uso exclusivo do estabelecimento. Assim, esses medicamentos manipulados têm sua comercialização permitida.
Para o diretor da SBEM, empresas têm utilizado uma brecha na legislação para produzir em larga escala, distorcendo o papel da farmácia de manipulação, sem ter o rigor necessário e alimentando “um mercado voltado para o lucro indevido”, afirma. Segundo ele, é preciso trabalhar nessa questão. “Infelizmente, os nossos sistemas de vigilância não têm braço para fiscalizar toda essa demanda e entendemos que vai se perpetuar, e ainda corremos o risco de chancelar algo maior e mais deletério ainda, de criar uma manipulação paralela, diferente da indústria, e com aprovação legal”, defende.
Segundo Swenson, o modelo de farmácia de manipulação não é direcionado a uma escala em que tenha um volume de vendas relevante que justifique ter níveis elevados de estoque para um produto de manipulação. A manipulação não individualizada, nesse contexto, deveria ser a exceção, não a regra, pontua. Para ele, a definição de uma quantia de volume dentro da farmácia deveria estar descrita na própria RDC 67/2007, e não na proposta atualmente em discussão.
No Conselho Federal de Medicina (CFM), o tema também tem sido discutido. Segundo Bruno Leandro de Souza, presidente do Conselho Regional de Medicina da Paraíba e Conselheiro do CFM, é recomendado que cada médico, de forma autônoma, avalie o paciente e entenda sua necessidade. Medicações manipuladas podem ser prescritas quando existe falta no mercado ou para dar a um paciente uma dose individualizada que não é vendida pela farmácia comum. Ele conta que existem pacientes que se sentem mais bem acolhidos, principalmente no início da terapia, quando a medicação é aplicada dentro da própria clínica, o que é permitido. “O que o médico não pode fazer é com que haja uma produção industrial de medicamentos manipulados para armazenar na sua clínica e essa medicação manipulada ser distribuída para pacientes distintos”, explica.
O impacto no setor magistral
Segundo a advogada Claudia Mano, a preocupação está em a agência colocar uma barreira técnica excessiva que possa travar o mercado. “O setor de manipulação é maduro o suficiente para cumprir a obrigatoriedade de laudos de análise. A NT 200 definiu parâmetros que o segmento já absorveu. Mas a nova proposta parece querer subir a régua a um padrão inalcançável, impossível de cumprir”, afirma. Ela entende que as exigências dos certificados podem ser dificultadas pelas filas de análise da Anvisa.
Para o advogado sócio da Mattos Filho, a adequação de 120 dias pode parecer um prazo longo, mas se justifica pela mudança que as farmácias de manipulação devem passar, especialmente, na revisão e obtenção de fornecedores certificados de acordo com as novas regras, o que deve limitar significativamente os fornecedores dessas farmácias, além de gerar custos mais altos. “É implementar processos analíticos que antes não existiam, controle de qualidade, identificação de fornecedores certificados, isso tudo tem um custo”, comenta.
Segundo ele, é esperado um impacto significativo para o setor magistral. A estruturação de um sistema de farmacovigilância pelas próprias farmácias é uma delas, com custos de equipe e parte operacional para sua implementação. Outro ponto é que haverá maior custo e limitação de fornecedores para obtenção dos insumos. “Acredito que é justamente nesse ponto que a Anvisa está querendo tocar, especificamente, para esse tipo de produto sem rastreabilidade”, pontua.
Fonte: site Futuro da Saúde
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